Lobos diferem de cães domésticos em uma natureza mais variada. Anatomicamente, os lobos têm ângulos orbitais menores do que os cães e uma capacidade cerebral comparativamente maior. Patas maiores, olhos amarelados, pernas mais longas e os dentes maiores distinguem os lobos adultos de outros canídeos, especialmente cães. Além disso, uma glândula supra caudal está presente na base da cauda dos lobos, mas não em muitos cães.
Ao nascer, os filhotes de lobo tendem a ter pelos mais escuros e as íris dos olhos azuis, as quais mudarão para um amarelo ouro, ou cor de laranja quando os filhotes tiverem entre 8 e 16 semanas de idade. Os poderosos focinhos compridos são características marcantes dos lobos, distinguindo-os facilmente de outros canídeos, como os coiotes e chacais dourados, que têm os focinhos mais estreitos e pontiagudos. Nos lobos, a incisura anterior do osso nasal não possui uma saliência medial, ao contrário do observado nos chacais. Enquanto há apenas uma pequena expressão do cíngulo na borda externa do primeiro molar superior nos lobos, este é amplo e claramente marcante em chacais.
